Fragilt X-syndrom: Arv, præmutationsrisici og genetisk rådgivning

Fragilt X-syndrom (FXS) er den hyppigst arvelige årsag til intellektuel funktionsnedsættelse og autismespektrumforstyrrelse. Det skyldes CGG-trinukleotid-gentagelses-ekspansion i FMR1-genen på X-kromosomen (Xq27.3).

Allelkategorier

• Normal: <45 CGG-gentagelser (stabil transmission).
• Intermediær (gråzone): 45–54 gentagelser (kan ekspandere til præmutation hos afkom).
• Præmutation: 55–200 gentagelser (FMR1 mRNA forhøjet, protein normalt); risiko for FXTAS (tremor/ataxi) og FXPOI (præmatur ovariel insufficiens).
• Fuld mutation: >200 gentagelser (hypermethylering tænder FMR1 → fravær af FMRP-protein → FXS).

Arvemønstre

Præmutationsbærende mor

• Hvert barn: 50% chance for at arve præmutationsallel.
• Mødrenes præmutation → fuld mutation ekspansionsrisiko korrelerer med gentagelsesstørrelse:
  • 55–69: ~5–10% ekspansion til fuld mutation.
  • 70–79: ~30–50%.
  • 80–89: ~70–80%.
  • 90–100: >90%.
  • >100: ~99%.
• Sønner med fuld mutation: Påvirket af FXS.
• Døtre med fuld mutation: ~50% påvirket (X-inaktivering modererer alvorlighed); alle i risiko for FXPOI.

Mor med fuld mutation

• 50% transmission af fuld mutation til hvert barn.
• Sønner: Påvirket.
• Døtre: Variabel udtryk pga. X-inaktivering.

Præmutationsbærende far

• Alle døtre arver præmutationen (X-kromosom fra far).
• Sønner arver Y-kromosom → upåvirket, ikke-bærere.
• Fædre med fuld mutation reproducerer sjældent (intellektuel funktionsnedsættelse, adfærdsmæssige udfordringer).

Essentielle punkter i genetisk rådgivning

• Test begge partnere hvis én har FMR1-ekspansion.
• Prænatal diagnostik: CVS/amniocentese med Southern blot + PCR til gentagelsesstørrelse og methylering.
• Preimplantationsgenetisk test (PGT-M) for bærepare.
• Kaskadetest for i risiko stående slægtninge.
• Diskutér FXTAS/FXPOI-risici for præmutationsbærere.

FXS-test anbefales ved: udviklingsforsinkelse/ID, autisme, familiehistorie for FXS/FXTAS/FXPOI, præmatur ovariel insufficiens.