Generapi for cystisk fibrose: Gendannelse af CFTR-funktion

Cystisk fibrose (CF) forårsages af mutationer i CFTR-genet (kromosom 7), der fører til defekt klorid/bikarbonat-transport. Generapi har til formål at levere en funktionel CFTR-kopi til luftvejsepithelceller.

Tilgange

Vektor	Eksempler	Status
Viral (AAV, lentivirus)	AAV2/5, AAV1, lentivirale pseudotyper	Præklinisk; AAV-forsøg viste transient ekspression, immunsvar
Ikke-viral (liposome, nanopartikler)	GL67A/pGM169 (UK Cystic Fibrosis Gene Therapy Consortium)	Fase 2b (2015): moderat FEV₁-stabilisering vs. placebo; ikke kommerciel
mRNA / lipid-nanopartikel	Translate Bio (MRT5005), Moderna	Fase 1/2 igangværende; gentagne doser mulige
Gen-redigering (CRISPR/Cas)	Base-editing, prime-editing af CFTR-mutationer	Præklinisk; levering til luftvejs-stamceller forbliver udfordring

Vigtige udfordringer

• Luftvejs-slim-barriere & hurtig epitel-omskiftning (30–60 dage) → kræver gentagne doser eller stamcelle-targeting.
• Immunsvar mod vektor/transgen.
• Stort CFTR cDNA (4,4 kb) overstiger AAV-pakkegrænse (~4,7 kb med promotor) — kræver dobbelte vektorer eller trunkerede versioner.
• Behov for >5–10% korrigerede celler for klinisk fordel.

Nuværende standardbehandling

CFTR-modulatorer (ivacaftor, lumacaftor/ivacaftor, tezacaftor/ivacaftor, elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor) behandler ~90% af patienter ved at redde mutant protein-funktion. Generapi forbliver eksperimentel til non-respondere eller inkompatible genotyper.

Generapi for CF er en logisk men stadig eksperimentel strategi; modulator-terapi har transformeret udfald for de fleste.