Drivermutationer i kræft: Onkogener, tumortyper og terapeutisk targeting

Drivermutationer giver kræftceller en selektiv vækstfordel; de er kausal involveret i onkogenesen. Forskellige fra passagermutationer (neutrale, akkumuleres tilfældigt).

To hovedklasser

Klasse	Normal funktion	Mutationseffekt	Eksempler
Onkogener	Fremmer proliferation, overlevelse, vækst (proto-onkogener)	Gain-of-function (aktiverende): overexpression, konstitutiv aktivering	EGFR, HER2, KRAS, BRAF, MYC, BCR-ABL, ALK
Tumortyper (TSGs)	Hæmmer proliferation, fremmer apoptosis, reparerer DNA, kontrollerer cellecyklus	Loss-of-function (inaktiverende): deletioner, trunkeringer, epigenetisk silencing	TP53, RB1, PTEN, APC, VHL, NF1

Oprindelse

• Somatiske (opnåede): >90% af drivere; opstår i løbet af livet (miljømutagener, replikationsfejl, APOBEC).
• Germline (arvede): Prædispositionsyndromer (f.eks. BRCA1/2, TP53 Li-Fraumeni, APC FAP). Nuværende i alle celler.

Vigtige signalveje ofte påvirket

• RTK/RAS/PI3K (vækst/overlevelse)
• p53/DNA-skade svar
• Cellecyklus (RB, CDK4/6, cycliners)
• Wnt/β-catenin
• TGF-β
• Kromatin-omdannelse (SWI/SNF, histone-modifikatorer)

Terapeutiske implikationer

• Målrettede terapier: Hæmmer onkogene drivere (f.eks. imatinib til BCR-ABL, osimertinib til EGFR, vemurafenib til BRAF V600E).
• Syntetisk letalitet: PARP-hæmmere i BRCA-mutanterede kræfter.
• Resistens: Sekundære mutationer, bypass-baner, fenotypisk plastisitet.
• Biomarker-drevne forsøg: Kurv-forsøg (mutationsbaseret, ikke vævbaseret).

Identificering af drivermutationer via NGS (next-gen sekvensering) er nu standard ved avanceret kræft for at guide præcisionsonkologi.