Genetiske årsager til intellektuel handicap: Down, Fragile X, Rett-syndromer

Intellektuel handicap (ID) har diverse genetiske ætiologier. Tre store syndromer illustrerer forskellige genetiske mekanismer: kromosomale, enkelt-gen X-linked, og X-linked dominant.

Kromosomalt: Down-syndrom

Trisomi 21 (ekstra kromosom 21) → overudtryk af ~300 gener → karakteristisk fenotype (intellektuel handicap, hypotoni, medfødt hjertefejl, specifikke ansigtstræk, øget leukæmi-risiko). Hyppigst genetiske årsag til ID (~1/700 fødsler).

Enkelt-gen X-linked: Fragile X-syndrom

Mest almindelige arvelige årsag til ID. CGG-gentagelse ekspansion (>200 gentagelser, fuld mutation) i FMR1-genen (Xq27.3) → methylering og transkriptionel silencing → tab af FMRP (fragile X mental retardation protein) → dysreguleret synaptisk plastisitet. X-linked dominant med variabel ekspressivitet; mænd typisk alvorligere berørte.

X-linked dominant: Rett-syndrom

MECP2-mutationer (Xq28) → alvorlig ID, udviklingsregresjon (6–18 måneder), hånd-stereotypier (hånd-vask), krampfanfald, autonom dysfunktion, autisme-træk. Næsten udelukkende kvinder (letal i de fleste mænd).

Andre bemærkelsesværdige enkelt-gen ID-syndromer

• Angelman-syndrom: Moderskab 15q11-q13-deletion eller UBE3A-mutation → alvorlig ID, glad demeans, ataksi, krampfanfald, fravær af tale.
• Prader-Willi-syndrom: Faderskab 15q11-q13-deletion → nyfødt hypotoni, hyperfagi/overvægt, hypogonadisme, let-moderat ID.
• Rubinstein-Taybi-syndrom: CREBBP eller EP300-mutationer → ID, brede tommelfingre/tæer, karakteristisk facies.

Diagnostisk tilgang

• Kromosomalt microarray (CMA): Første trin for global udviklingsforsinkelse/ID – detekterer CNV'er.
• Fragile X-test (PCR/Southern blot): Anbefales til alle mænd med uforklarlig ID; kvinder med familieanamnese eller kliniske træk.
• Eksoom/genom-sekvensering: For ikke-diagnostisk CMA/Fragile X; identificerer enkelt-gen-forstyrrelser.
• Målrettede paneler: For specifikke fenotyper (f.eks. RASopatier, udviklingsforstyrrelser).

Genetisk diagnose vejleder prognose, gentagelsesrisiko-rådgivning, syndrom-specifik overvågning (f.eks. hjertesygdom ved Down, krampfeovervågning ved Angelman) og adgang til målrettede terapier/kliniske forsøg.