Tay-Sachs sygdom genotyp: HEXA-mutationer, arv og test

Tay-Sachs sygdom (TSD) er en autosomal recessiv lysosomalt lager-sygdom forårsaget af patogene varianter i HEXA-genen (kromosom 15q23-q24), der koder for α-underenheden af β-hexosaminidase A (HexA).

Genotype-fenotype korrelation

• Klassisk infantil TSD: To "null" alleler (ingen HexA-aktivitet) → debut 3–6 mnd, død ved alder 4–5.
• Juvenil TSD: Et null + ét residual aktivitets-allel (eller to residual) → debut 2–10 år, langsommere progression.
• Sen-debut TSD (LOTS): To residual aktivitets-alleler (eller compound heterozygot) → debut ungdom/voksenalter; proximal svaghed, ataksi, psykiatrisk; variabel overlevelse.

Almindelige patogene varianter

• Ashkenazisk jødiske: 1278insTATC (78%), IVS12+1G>C (20%), andre sjældne.
• Fransk-canadiske: Delektion 7,6 kb (ekson 1–5) eller IVS12+1G>C.
• Cajun: 1278insTATC.
• Generel befolkning: Hundredevis af private mutationer; pseudodefekt-allel (R247W/R249W) reducerer serum HexA men ikke aktivitet vs. naturligt substrat.

Arv & bærer-status

• Bærere (heterozygotter): ~50% HexA-aktivitet; asymptomatiske.
• Bærer-par: 25% påvirket, 50% bærere, 25% upåvirkede ikke-bærere per graviditet.
• Pseudodefekt-allel komplicerer enzym-baseret screening; molekylær test løser.

Test-strategier

• Bærer-screening: Målrettet mutations-panel (etnisk-specifik) eller fuld HEXA-sekvensering. Anbefales pre-konception/prænatal for høj-risiko-grupper.
• Prænatal diagnostik: CVS (10–13 uger) eller amniocentese (15–20 uger) → HexA-aktivitet + molekylær bekræftelse.
• Nyfødt-screening: Ikke rutine; nogle pilot-programmer.
• Preimplantations-genetisk test (PGT-M): Til bærer-par der gennemfører IVF.

Genetisk rådgivning essentials

• Restrisiko efter negativt målrettet panel (pan-etnisk sekvensering reducerer).
• Pseudodefekt vs. sand mutation distinction.
• Reproduktive muligheder: naturlig + prænatal Dx, PGT-M, donorgameter, adoption.