Familiær hypertriglyceridemi: Genetik, fenotyper og behandling

Familiær hypertriglyceridemi henviser til arvelige forstyrrelser i triglyceridmetabolismen, der forårsager forhøjede plasmatriglycerider. Det omfatter flere forskellige genetiske enheder med varierende arvegang, alvorlighed og kliniske konsekvenser.

Vigtigste genetiske former

1. Familiær kombineret hyperlipidemi (FCHL)

• Arvegang: Kompleks/oligogenetisk (ikke enkeltgen); autosomal dominant mønster i familier.
• Fenotype: Forhøjet TG, forhøjet LDL-C eller begge dele; variabel udtryk i familier. Lavt HDL er almindeligt.
• Genetik: Flere lokusser (USF1, APOA5, LPL, GCKR, APOE); polygenetisk score bidrager.
• Prævalens: ~1-2% af populationen; hyppigst genetiske dyslipidemi.
• Klinisk: Præmatur ASCVD; debuterer ofte i voksenalder; forværres af fedme, insulinresistens, alkohol.

2. Familiær hypertriglyceridemi (FHTG) – "Type IV hyperlipoproteinæmi"

• Arvegang: Autosomal dominant (utilstrækkelig penetrans).
• Fenotype: Isoleret VLDL-forhøjelse (TG 200-500 mg/dL); normal LDL-C, lavt-normal HDL.
• Genetik: Heterozygote varianter i LPL, APOA5, APOC2, GPIHBP1, LMF1 – reducerer LPL-aktivitet. Polygenetisk baggrund almindelig.
• Udløsende faktorer: Alkohol, østrogen, ubehandlet diabetes, fedme, kortikosteroider, retinoider.

3. Monogen svær hypertriglyceridemi (Kylomikronæmi-syndrom)

Autosomal recessiv; TG >1.000 mg/dL (ofte >2.000); højt risiko for pankreatitis. Debut i barndom/unge voksen.

• LPL-mangel: LPL tab-af-funktionsmutationer (hyppigst).
• ApoC-II-mangel: APOC2 LOF – LPL-kofaktor fraværende.
• GPIHBP1-mangel: GPIHBP1 LOF – LPL transporteres ikke til kapillær endothel.
• LMF1-mangel: LMF1 LOF – LPL-modningsdefekt.
• ApoA5-mangel: APOA5 LOF – svær hypertriglyceridemi, tidlig pankreatitis.

4. Familiær dysbetalipoproteinæmi (Type III)

• Genetik: APOE ε2/ε2 homozygoti (nødvendig men ikke tilstrækkelig) + andet "hit" (fedme, diabetes, hypothyreose, østrogen, nyresygdom).
• Fenotype: Forhøjet IDL (β-VLDL) → ↑ TG og ↑ Cholesterol (ca. lige store). Palmære xanthomer, tuberoeruptive xanthomer. Præmatur ASCVD, perifær artèresygdom.

Diagnostisk tilgang

• Faste lipidpanel (TG, TC, HDL-C, beregnet LDL-C, non-HDL-C)
• Udeluk sekundære årsager (ubehandlet diabetes, hypothyreose, nefrotisk syndrom, medicin, alkohol)
• Familieanamnese + kaskade-screening
• Genetisk test: Panel for LPL, APOC2, APOA5, GPIHBP1, LMF1, APOE (kommercielle paneler tilgængelige). Bekræfter diagnose, guider familiescreening, informerer reproduktiv rådgivning.
• LPL-aktivitet (efter heparininjektion) – kun specialiserede laboratorier.

Behandling

Livsstilsændringer (Kritisk for alle former)

• Meget lavtfed kost (<20% kalorier, <10% mættede fedtsyrer) – især for monogene former
• Streng alkoholafhold
• Begrænsning af enkeltsukker/fruktof
• Vægtoptimering
• Glykemisk kontrol
• Omega-3 fedtsyrer (receptbelagt EPA/DHA eller icosapent ethyl)

Farmakologisk behandling

Sygdom	Førstevalg	Tilføjelse/Svære tilfælde
FCHL	Statin (ASCVD-risiko-drevet)	Fenofibrat, icosapent ethyl, ezitimib
FHTG (moderat)	Fenofibrat, icosapent ethyl	Statin hvis LDL-C forhøjet
Monogen (svær)	Meget lavtfed kost + fibrat + icosapent ethyl	Volanesorsen (ApoC-III ASO – FCS), evinacumab (ANGPTL3 antistoffer), plasmaférese (akut pankreatitis)
Type III	Statin ± fibrat	Behandl udløsende faktor

Specielle overvejelser

• Graviditet: Fysiologisk TG-stigning (2-4 gange); afsæt fibrat, statin. Overvåg; svær hypertriglyceridemi → pankreatitis-risiko. Omega-3 sikker.
• Pædiatrisk: Tidlig kostrådgivning; genetisk bekræftelse; speciallægeopfølgning.
• Kaskade-screening: Identificer risikopersoner i familien; tidlig intervention forebygger pankreatitis/ASCVD.

Prognose

Med moderne behandling (især icosapent ethyl, volanesorsen ved familiært kylomikronæmi-syndrom) reduceres pankreatitis-risiko dramatisk. ASCVD-risiko håndteres med statiner. Livslang adgang til kost og medicin er essentielt. Genetisk rådgivning anbefales.