Meiotiske oprindelse af Downs syndrom: Non-disjunction og translokation

Downs syndrom (trisomi 21) skyldes en ekstra kopi af kromosom 21, typisk opstået fra fejl i meiose under gametdannelse.

Mekanisme 1: Meiose non-disjunction (~95% af tilfælde)

• Meiose I fejl: Homologe kromosom 21 par adskilles ikke → æg/sædcelle med to chr21 kopier. Befrugtning med normal gamet → trisomi 21 i alle celler.
• Meiose II fejl: Søsterkromatider adskilles ikke → lignende resultat.
• Maternel oprindelse: ~90% af non-disjunction begivenheder opstår i oogenese; risiko stiger skarpt med modralder (især >35).
• Paternel oprindelse: ~5–10%; mindre aldersafhængig.
• Post-zygotisk mitotisk fejl: Sjælden; forårsager mosaic Downs syndrom (nogle celler 46,XX/XY; andre 47,XX,+21/47,XY,+21).

Mekanisme 2: Robertsoniansk translokation (~3–4%)

• Lang arm af chr21 fusionerer til et andet akrocentriskt kromosom (typisk 14, 21, eller 22): t(14;21) eller t(21;21).
• Bærer forælder har 45 kromosomer men balanceret genetisk materiale (fenotypisk normal).
• Gameter kan bære derivat kromosom + normal chr21 → trisomi 21 konceptus.
• t(21;21) bærere: 100% risiko for Downs syndrom afkom (alle gameter bærer to chr21 kopier).
• Ikke forbundet med modralder.

Mekanisme 3: Mosaicism (~1–2%)

Post-zygotisk mitotisk non-disjunction → to cellelinjer. Fenotype varierer med andel af trisomiske celler og påvirkede væv.

Epidemiologi

• Incidens: ~1 på 700 levende fødsler (USA)
• Mest almindelig autosomalt aneuplodi
• Førende genetisk årsag til intellektuel funktionsnedsættelse

Kliniske implikationer

Karyotypering skelner mekanismer. Translokationsbærere har brug for genetisk rådgivning for recidivrisiko (10–15% hvis mor bærer, ~3% hvis far bærer for t(14;21)). Prænatal screening (NIPT, kombineret test) og diagnostik (CVS, amniocentese) tilgængelig.