|  | Sundhed og Sygdom >  | Sygdomme og behandlinger | Genetiske sygdomme

Tay-Sachs sygdom: HEXA-gen-mutation og patogen mekanisme

Tay-Sachs sygdom forårsages af tab-af-funktion-mutationer i HEXA-genen (15q23-q24), der koder for α-underenheden af β-hexosaminidase A (HexA). HexA er et lysosomalt enzym, der er essentielt for GM2-gangliosid-katabolisme.

Molekylær patogenese

  1. HEXA-mutationer → fraværende/defekt α-underenhed → ustabil HexA (αβ) dimer → <1% residual aktivitet (klassisk infantil).
  2. GM2-gangliosid akkumulerer i neuronale lysosomer → membranøse cytoplasmatiske legemer (MCBs).
  3. Neuron-dysfunktion & død → progressiv neurodegeneration.

Mutations-spektrum

  • Over 200 patogene varianter rapporteret: indsættelser, delektioner, splice-site, missense, nonsense.
  • Allelic heterogenitet: Forskellige mutationer → forskellig residual aktivitet → fenotype-spektrum (infantil, juvenil, sen-debut).
  • Founder-mutationer i specifikke populationer (se artikel 161527).
  • Pseudodefekt-alleler (R247W, R249W): Reducerer aktivitet vs. kunstigt substrat (4-MUG) men ikke vs. naturlig GM2; benigne.

Genotype-fenotype korrelation

GenotypeResidual HexAFenotype
Null / Null<1%Klassisk infantil
Null / Residual1–5%Juvenil
Residual / Residual5–15%Sen-debut (LOTS)
Pseudodefekt / PatogenNormal (naturligt substrat)Asymptomatisk bærer

Implikationer

  • Bærer-test: Skal skelne pseudodefekt (DNA kræves).
  • Prænatal diagnostik: Enzym-assay på CVS/amniocyter + bekræftende sekvensering.
  • Terapi-udvikling: Mutations-specifikke tilgange (chaperoner for misfolding-mutationer, read-through for nonsense, gen-terapi for alle).
  • GM2-aktiverings-mangel (AB-variant): GM2A mutationer forårsager identisk fenotype; test hvis HEXA negativ.

HEXA-GM2-aksen exemplificerer, hvordan et enkelt enzymatisk defekt kaskader i katastrofal neurologisk svigt.

Genetiske sygdomme