Siccelcelleanæmi genetik: Beta-globin punktmutation og patofysiologi

Siccelcellesygdom (foretrukket over "celleanæmi") skyldes en specifik punktmutation i HBB-genen, der koder for beta-globin.

Molekylær defekt

• Mutation: Enkelt nukleotid-substitution (A→T) ved codon 6 i exon 1: GAG → GTG.
• Aminosyre-skift: Glutaminsyre (hydrofil, negativ ladning) → Valin (hydrofob) ved position 6 af beta-globin-kæde.
• Hemoglobin S (HbS): α₂β₂⁶ᵛᵃˡ. Deoxygeneret HbS polymeriserer til lange fibrer, der forvrænger erythrocyter til sichelformer.

Patofyysiologisk kaskade

1. HbS-polymerisering → RBC-rigiditet, membran-skade.
2. Hæmolyse (intravaskulær + extravaskulær) → anæmi, bilirubin, LDH↑, haptoglobin↓.
3. Vaso-okklusion → iskæmi-reperfusionsskade → smertekriser, organskade (milt, hjerne, nyre, lunge, knogler).
4. Kronisk inflammation, endotel-aktivering, hyperkoagulabilitet.

Genetik og arvelighed

• Autosomal recessiv. Homozygot HbSS = siccelcelleanæmi (mest alvorlig).
• Heterozygot HbAS = siccelcelle-trait (ofte asymptomatisk; malaria-beskyttelse).
• Sammensatte heterozygoter: HbSC, HbS/β-thalassæmi, HbSD, osv.

Moderne terapier

• Hydroxyurea (inducerer HbF, reducerer polymerisering).
• Voxelotor (stabiliserer HbS iltaffinitet).
• Crizanlizumab (anti-P-selektin, reducerer adhäsering).
• Kurativt: Allogen HSCT (matchende søskende), Genterapeutik (lentiviral βᴬ-T87Q, CRISPR-redigering).

Nyfødt-screening muliggør tidlig penicillin-profylaxe, vaccination og hydroxyurea-initiering – transformerer overlevelse.