Kræftætiologi: DNA-mutationer, karcinogener, onkogener og tumorsuppressorer

Kræft er fundamentalt en genetisk sygdom forårsaget af akkumulerede mutationer i somatiske celler (sjældent germlinje). Disse mutationer forstyrrer de normale cellulære kontroller på vækst, division, død og genom-integritet.

Klasser af kræftfremkaldende mutationer

1. Onkogener (Gain-of-Function)

• Normal rolle: Proto-onkogener regulerer vækst, differentiering, overlevelse.
• Mutation: Aktivering → konstitutiv signalering.
• Mekanismer: Punktmutation (RAS), amplifikation (HER2, MYC), translokation (BCR-ABL), overudtryk.
• Eksempler: EGFR, BRAF, KRAS, ALK, MYC, HER2, BCR-ABL.
• Analogi: Fastkørt accelerationspedal.

2. Tumorsuppressorgener (Loss-of-Function)

• Normal rolle: Hæmmer proliferationen, fremmer apopoptose, reparerer DNA.
• Mutation: Inaktivering (Knudson's "two-hit" hypotese).
• Mekanismer: Deletion, punktmutation, epigenetisk silencing (methylering).
• Eksempler: TP53 (værnere af genet), RB1, PTEN, APC, BRCA1/2, VHL.
• Analogi: Fejlende brems.

3. DNA-reparationsgener (Caretakers)

• Normal rolle: Opretholder genomisk fidelitet (mismatch-reparation, base-eksision, nukleotid-eksision, dobbelt-stræng-brud-reparation).
• Mutation: Mutator-fenotype → accelereret mutations-akkumulation.
• Eksempler: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 (Lynch-syndrom); BRCA1/2 (homolog rekombinations-reparation); XP-gener.
• Analogi: Fejlbehæftet korrekturlæsning.

Karcinogen-kategorier

• Kemiske: Tobak (PAH'er, nitrosaminer), asbest, benzen, aflatoxin, arsenik.
• Fysiske: UV-stråling (hud), joniserende stråling (blodkræft, skjoldbrusk, sarkom).
• Biologiske: HPV (livmoderhals, orofaryngeale), HBV/HCV (levercancer), H. pylori (mave), EBV (lymfom, nasofaryngealt carcinom).
• Kost/Livsstil: Alkohol, processeret kød, fedme, inaktivitet.

Multitrins-karcinogenese

• Initiering: Irreversibel DNA-skade.
• Promotion: Klonal ekspansion af initierede celler (reversibel).
• Progression: Yderligere mutationer → malignitet, invasion, metastaser.
• Typisk solid tumor: 3–7 driver-mutationer + passager-mutationer.

Gen-miljø-interaktion

• Fleste kræftformer: Sporadiske (somatiske mutationer fra miljø + replikationsfejl).
• 5–10% arvelige: Germlinje-mutation i en kræftprædisponerende gen.
• Epigenetik: Methylering, histone-modifikation, ncRNA – reversibel men arvelig.

Moderne klassifikation

• Histologi + molekylær profilering (TCGA, WHO).
• Handlingsrettede mål: EGFR, ALK, BRAF, HER2, NTRK, MSI-H, TMB-H.
• Præcisions-onkologi: Match terapi til molekylære drivere.

Kræftårsager er multifaktorielle: arvelig mæglighed + miljømæssige eksponeringer + stokastiske replikationsfejl → mutatorisk landskab → klonal evolution. Forebyggelse målretter modifiable eksponeringer; tidlig detektion udnytter molekylære signaturer.