Onkogener: Fra proto-onkogener til kræftdrivere

Onkogener: Muterede drivere af kræft

Proto-onkogener er normale gener, der regulerer cellevækst, differentiering, og overlevelse. Onkogener er deres muterede/aktiverede versioner, der driver malign transformation.

Aktiveringsmekanismer

• Punktmutation: Konstitutiv aktivering (f.eks. RAS G12V)
• Gen-amplifikation: Ekstra kopier → overudtryk (HER2, MYC)
• Kromosomale translokationer: Fusionsprotein (BCR-ABL, TMPRSS2-ERG)
• Promotor-indsættelse: Viral enhancer driver overudtryk
• Overudtryk: Tab af regulatorisk kontrol

Vigtige onkogen-familier

Onkogen	Normal funktion	Kræftformer	Terapeutisk target
MYC	Transkriptionsfaktor; cellecyklus, metabolisme	Burkitt-lymfom, SCLC, bryst, tyndtarm	Indirekte (BET-hæmmere, CDK)
RAS (HRAS, KRAS, NRAS)	GTPase; vækstsignal-transduktion	Pankreas (90%), tyndtarm, lunge, melanom	KRAS G12C-hæmmere (sotorasib)
EGFR / HER2	Receptor-tyrosinkinaser	Lunge (EGFR), bryst/mave (HER2)	TKI'er (osimertinib), ADC'er (trastuzumab)
PIK3CA	PI3K katalytisk underenhed	Bryst, endometrium, tyndtarm	Alpelisib (PI3Kα)
BCR-ABL	Fusions-tyrosinkinase	CML, Ph+ ALL	TKI'er (imatinib, dasatinib)
ALK	Receptor-tyrosinkinase	NSCLC, anaplastisk stor-celle lymfom	ALK-hæmmere (crizotinib, lorlatinib)

TP53: Undtagelsen

TP53 er en tumordæmper (ikke proto-onkogen). Tab-af-funktion → genomisk ustabilitet. Muteret i >50% af kræft. "Vogter af genommet."

Præcisions-onkologi

• Molekylær profilering identificerer handlingsrelevante onkogener
• Målrettede terapier forbedrer resultater i definerede undergrupper
• Resistens-mekanismer driver næste-generations udvikling

Onkogener er acceleratore; tumordæmpere er bremsen. Kræft har brug for begge.