Flere DNA-mutationer kræves for at omdanne en normal cel til kræft

Kræft er en fler-trins genetisk sygdom. En enkelt mutation er utilstrækkelig; celler skal opnå flere "driver"-mutationer på tværs af nøglebaner for at blive maligne.

Klassisk model (Vogelstein et al.): Colorektal kræft

1. APC tab → adenom-initiering.
2. KRAS aktivering → vækst-autonomi.
3. TP53 tab → genomisk ustabilitet, undvigelse af apopoptose.
4. SMAD4 / PIK3CA → invasion, metastase.

Kerne-mærker muliggjort af mutationer

• Vedvarende proliferativ signalering
• Undvigelse af vækst-undertrykkere
• Modstand mod celledød
• Replikativ udødelighed (telomerase)
• Angiogenese-induktion
• Metastase-aktivering
• Metabolisk omprogrammering
• Immun-undvigelse

Implikationer

• Forklarer aldersrelateret incidens (tid til at akkumulere treffere).
• Veijleder målrettet terapi (f.eks. EGFR-hæmmere kræver KRAS wild-type).
• Underbygger væskebiopsi (sporing af flere mutationer).

Mens nogle børnekræftkræfter kræver færre treffere (f.eks. RB1 i retinoblastom), kræver voksne epiteliale kræfter typisk 5–10 driver-mutationer.