Somatiske mutationer i kræft: Den prædominerende rolle af opnåede genomiske ændringer

Ca. 90–95% af kræfttilfælde drives af somatiske (opnåede) mutationer, ikke arvede germline-varianter. 65–70% tallet undervurderer den somatiske bidrag.

Somatiske mutations- oprindelse

• Endogene: DNA-replikations-fejl (spontane), oxidativ skade, hydrolytisk deaminering, replikations-stress.
• Eksogene/Miljømæssige:
  • Tobak (signatur 4, 29) — lunge, blære, H&H.
  • UV-stråling (signatur 7) — melanom, SCC.
  • Alkohol + tobak — øsofagus.
  • Aflatoxin (signatur 24) — hepatocellulært.
  • Aristolochisk syre (signatur 22) — urothelialt.
  • APOBEC cytidin-deaminase aktivitet (signaturer 2, 13) — bryst, blære, livmoderhals.
• Infektions-relaterede: HPV (livmoderhals, orofaryngeal), HBV/HCV (HCC), H. pylori (mave), EBV (lymfom).
• Terapi-relaterede: Alkylrerende midler, topoisomerase-hæmmere → terapi-relaterede myeloide neoplasier.

Mutations-signaturer

COSMIC katalogiserer >100 signaturer. Tumør-sekvensering afslører ætiologiske eksponeringer (f.eks. rygning-signatur i lunge-adenokarcinom).

Germline-bidrag

5–10% arvelige kræft-syndromer (BRCA1/2, Lynch, FAP, TP53, PTEN, mv.). Germline-varianter modulerer også somatisk risiko (polygeniske risikoscores).

Klinisk implikation

Tumør-profilering (NGS) identificerer actionable somatiske targets (EGFR, ALK, BRAF, NTRK, MSI-H) til præcisionsterapi. Germline-testing guider arvelig risiko-håndtering.