Insulinresistens: Kernemekanisme i type 2-diabetes og reversibilitet

Insulinresistens (IR) er den fundamentale patofysiologiske defekt i type 2-diabetes (T2D) og metabolskt syndrom. Det er en tilstand, hvor normale insulin-koncentrationer producerer en under-normal biologisk respons i målvæv (muskel, lever, fedt).

Mekanisme

1. Normal: Insulin binder receptor → tyrosinkinase-aktivering → IRS-1/PI3K/Akt-bane → GLUT4-translokation (muskel/fedt) → glukoseoptag; undertrykker hepatisk gluconeogenese & lipolyse.
2. IR: Nedsat signalering (serin-fosforylering af IRS-1 af inflammatoriske kinaser JNK, IKKβ, PKCθ) → ↓GLUT4-translokation → ↓glukoseoptag; lever fortsætter gluconeogenese & VLDL-production trods hyperinsulinæmi.

Vigtigste drivere

• Ektopisk fedt-deponering: Visceralt fedt, intrahepatisk, intramyocellulære lipider → lipotoksicitet (diacylglycerol, ceramider) → kinase-aktivering → IR.
• Fedtvævs-dysfunktion: Hypertrofide adipocytter → hypoksi, ER-stress, makrofag-infiltration → ↑pro-inflammatoriske cytokiner (TNF-α, IL-6, MCP-1) → systemisk IR.
• Adipokin-imbalance: ↓Adiponektin (insulin-sensitisereende), ↑leptin (resistens), ↑resistin, ↑retinol-bindende protein 4.
• Tarmmikrobiom: Dysbiose → ↑LPS-translokation → metabolisk endotoxæmi → inflammation → IR.
• Genetik/epigenetik: TCF7L2, PPARG, KCNJ11, FTO-varianter; foster-programmering.

Progress til T2D

Kompensatorisk hyperinsulinæmi opretholder normoglykæmi initialt. Over år mislykkes β-celler (glukolipotoksicitet, amyloid-deponering, ER-stress, oxidativ stress) → relativ insulinmangel → hyperglykæmi → T2D-diagnose.

Reversibilitet

IR er modificérbar. Vægt-tab (5–10 %), motion (akut & kronisk ↑GLUT4, AMPK), mediterransk kost, søvn, stress-reduktion kan genoprette følsomhed, især tidligt. Bariatrisk kirurgi inducerer hurtig remission.

IR foregår T2D med 10–20 år. Tidlig detektion (HOMA-IR, faste insulin, OGTT) muliggør forebyggelse.