Ukontrolleret cellevækst: Molekulære drivere af kræft og risikofaktorer

Kræft opstår fra akkumulering af molekulære ændringer, der forstyrrer den tæt regulerede balance mellem celleproliferation, død og differentiering. Ingen enkelt begivenhed forårsager kræft; det er en multi-trins-proces (klonal evolution).

Kerne-molekulære drivere

1. Onkogen-aktivering (Gain-of-Function)

• Normal: Proto-onkogener (vækstfaktorer, receptorer, signal-transduktører, transkriptionsfaktorer).
• Aktiverings-mekanismer: Punkt-mutationer (RAS, BRAF, EGFR), gen-amplifikation (HER2, MYC), kromosomale translocationer (BCR-ABL, MYC-IGH), over-ekspression.
• Resultat: Konstitutiv pro-vækst-signalering uafhængig af eksterne stimuli.

2. Tumorsuppressor-gen-inaktivering (Loss-of-Function)

• TP53 (p53): "Genomets værn" — cellecyklus-arrest, apoptose, DNA-reparation, senescens. Muteret i >50% af kræft-tilfælde.
• RB1: G1/S-checkpoint-kontrol.
• PTEN: PI3K/AKT-bane-bremse.
• APC: Wnt/β-catenin-regulation (colorektal).
• Mekanismer: Mutation, delection, epigenetisk silencing (promotor-methylering).

3. DNA-reparations-defekter (Genomisk ustabilitet)

• Homolog rekombination: BRCA1/2, PALB2, RAD51 → bryst, æggestok, prostata, pankreas-kræft.
• Mismatch-reparation (MMR): MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 → Lynch-syndrom (colorektal, endometrial).
• Base-eksision / nukleotid-eksision: XRCC1, XP-gener.
• Resultat: Mutator-fenotype → accelereret akkumulering af driver-mutationer.

4. Cellecyklus-checkpoint-dysregulation

• G1/S (p16/RB), intra-S (ATR/CHK1), G2/M (ATM/CHK2) checkpoints mislykkes → skadede celler deler.
• Cyclin D/CDK4/6 over-ekspression, p16-tab, CDC25 over-ekspression.

5. Apoptose-undvigelse

• Intrinsisk: BCL2 over-ekspression, BAX/BAK tab, p53-tab.
• Ekstrinsisk: FAS mutationer, decoy-receptorer, FLIP over-ekspression.

6. Uddødelighed & Metastase-muliggørere

• Telomeras-reaktivering (TERT-promotor-mutationer): 85–90% kræft.
• Angiogenese: VEGF, FGF op-regulering.
• Invasion/EMT: Tab af E-kadherin, MMP-sekretion, TWIST/SNAIL.
• Immun-undvigelse: PD-L1, MHC-I tab, TGF-β, IDO.

Ætiologiske faktorer (Eksponeringer → Mutationer)

• Tobak (PAH'er, nitrosaminer → TP53, KRAS mutationer)
• UV-stråling (C→T transitioner → TP53, PTEN)
• HPV (E6/E7 nedbryder p53/RB)
• Alkohol (acetaldehyd, ROS)
• Overvægt/insulin-resistens (IGF-1, inflammation)
• Arvede germline-mutationer (5–10% af kræft)

Præcisions-onkologi målretter nu specifikke drivere (EGFR-hæmmere, PARP-hæmmere til BRCA, immunterapi til MMRd/MSI-H). Forebyggelse forbliver overordnet: tobaks-undladelse, HPV-vaccination, UV-beskyttelse, sund vægt, alkohol-moderation.