Tay-Sachs-sygdom & Hexosaminidase A-mangel: Enzymfunktion & patologi

β-Hexosaminidase A (HexA) er en lysosomalt heterodimer (αβ) kodet af HEXA (α-underenhed) og HEXB (β-underenhed). Dens mangel forårsager Tay-Sachs-sygdom (TSD).

Enzymstruktur & funktion

• HexA (αβ): Knuser terminal N-acetylgalactosamin (GalNAc) fra GM2 gangliosid → GM3.
• HexB (ββ): Knuser GalNAc fra GM2 og glucosamin fra andre substrater; bredere specificitet.
• GM2-aktiveringsprotein (GM2A): Essentiel kofaktor; udtrækker GM2 fra membrane, præsenterer til HexA aktivt sted.

Mangelfolger

• HEXA mutationer → ingen funktionel α-underenhed → ingen HexA-assemblage → GM2 ackumuleres.
• HEXB mutationer → ingen β-underenhed → tab af BADE HexA og HexB → Sandhoff-sygdom (alvorligere, visceral involvering).
• GM2A mutationer → GM2 kan ikke præsenteres → AB-variant (klinisk identisk med TSD).

Diagnostisk enzymologi

• Total hexosaminidase: Varmeinaktivering (50°C) ødelægger HexA → rest = HexB.
• % HexA = (Total - HexB) / Total × 100. Normal: 55–70% HexA. TSD: <1% (infantil).
• Pseudodeficients: Lav aktivitet vs. kunstigt substrat (4-MUG) men normal vs. naturlig GM2; DNA bekræfter.

Terapeutiske mål

• Enzymersættelse: Rekombinant HexA (blod-hjerne-barriere penetration udfordring).
• Geneterapi: AAV-HEXA (kliniske forsøg).
• Substratreduktion: Miglustat (hæmmer glucosylceramid syntase) – begrænset CNS-effekt.
• Farmakologiske chapperoner: Stabiliserer mutant α-underenhed (fx pyrimethamin for specifikke mutationer).

HexA-mangel er nøglen til TSD; genoprettelse af dets aktivitet i CNS forbliver det terapeutiske helgedom.