Huntingtons sygdom: Genetik, kliniske træk og behandling

Huntingtons sygdom (HD) er en autosomalt dominant neurodegenerativ forstyrrelse forårsaget af en CAG-trinukleotid-gentagelsesudvidelse i HTT-genet (kromosom 4p16.3).

Genetik

• Normal: ≤26 CAG-gentagelser.
• Intermediær: 27–35 (ikke påvirket, men kan udvide i afkom).
• Reduceret penetrans: 36–39 (kan eller kan ikke udvikle symptomer).
• Fuld penetrans: ≥40 gentagelser (virtuelt 100% penetrans ved alder 65).
• Anticipation: Udvidelse mere sandsynlig ved fader-overførsel → tidligere debut, værre alvorlighed i næste generation.
• Arv: 50% risiko for hvert barn.

Patofysiologi

• Mutant huntingtin-protein (mHTT) med udvidet polyglutamin-stræk → misfolding, aggregering, transkriptionel dysregulering, mitochondrial dysfunktion, ekscitotoksicitet, forstyrret aksonal transport.
• Præfereret sårbarhed: Striatale medium spiny neuroner (indirekte bane først) → caudate/putamen-atrofi → kortikal degeneration.

Kliniske manifestationer (Triade)

Motoriske

• Kore: Ufrivillige, uregelmæssige, dansende bevægelser (ansigt, lemmer, stamme).
• Dystoni, rigiditet, bradykinesi (senere, "parkinsonsk" variant — Westphal, juvenil).
• Gang/balance-forstyrrelse, dysartri, dysfagi.

Kognitive

• Eksekutiv dysfunktion (planlægning, fleksibilitet, organisation) — tidligst.
• Hukommelses-genkaldelses-deficit (kodning/lagring relativt uskadt).
• Progressiv til demens.

Psykiatriske

• Depression (40–50%, selvmordsrisiko ↑), angst, irriterbarhed, apati, OCD, psykiatri, mani.
• Ofte forudgår motorisk debut med år.

Diagnostik

• Klinisk: Motorisk + kognitiv/psykiatrisk + familiehistorie.
• Genetisk test: CAG-gentagelses-størrelse (diagnostisk hvis ≥36).
• Prædikktiv test: Risikopersoner uden symptomer — strengt protokol (rådgivning, neurologisk, psykiatrisk, genetisk).

Behandling (Symptomatisk)

Symptom	Behandling
Kore	VMAT2-hæmmere: tetrabenazin, deutetrabenazin, valbenazin (førstevalg). Antipsychotika (risperidon, olanzapin) andetvalg.
Depression	SSRI'er, SNRI'er; undgå TCA'er (anticholinerg).
Irriterbarhed/Aggression	SSRI'er, lavdosis antipsykotika, valproat.
Psykiatri	Atypiske antipsykotika.
Kognitiv	Ingen bevist sygdomsmodificerende; kognitiv rehab, kolinesterase-hæmmere (begrænset evidens).

Multidisciplinær pleje

• Neurologi, psykiatri, genetik, neuropsykologi, fysioterapi/ergoterapi/tale-terapi, ernæring, socialt arbejde, palliativ pleje.
• Genetisk rådgivning obligatorisk ved test.

Forskningsretninger

• HTT-sænkning: ASO'er (tominersen — forsøg stoppet), RNAi, CRISPR.
• Biomarkører: NfL, mHTT i CSF, billeddiagnostik.

HD er en familiel sygdom. Omfattende pleje adresserer den berørte, risikopersoner og plejere på tværs af generationer.