Huntingtons sygdom: Genetik, patofysiologi, kliniske træk og arv

Huntingtons sygdom (HD) er en autosomalt dominant neurodegenerativ lidelse forårsaget af en CAG trinukleotid gentagelse ekspansion i HTT genen på kromosom 4p16.3. Den normale allel indeholder ≤35 CAG gentagelser; 36–39 gentagelser medfører reduceret penetrans, mens ≥40 gentagelser forårsager fuld penetrans med næsten sikker sygdomsudvikling.

Patogenese

Den ekspanderede CAG-trakt oversættes til et forlænget polyglutamin-trakt i huntingtin-proteinet. Mutant huntingtin (mHTT) danner intracellulære aggregater, forstyrrer transkriptionel regulering, forringer mitochondrial funktion og aksonal transport, og ændrer synaptisk signalering. Disse forstyrrelser kulminerer i selektivt neuronalt tab, mest fremtrædende i striatum (caudatus og putamen) og cerebral cortex.

Kliniske manifestationer

• Motoriske: Kore (ufrivillige danse-lignende bevægelser), dystoni, rigiditet, bradykinesi, gangforstyrrelse og dysartri.
• Kognitive: Eksekutiv dysfunktion, forringet planlægning og organisation, hukommelsesfald, og eventuel demens.
• Psykiatriske: Depression, angst, irritabilitet, apati, tvangsadfærd og psykose.

Debut typisk i midten af voksenlivet (30'erne–50'erne), men juvenile former findes med større gentagelses-ekspansioner.

Arv og genetisk test

Hvert barn af en påvirket forælder har 50% chance for at arve den ekspanderede allel. Prædikativ genetisk test er tilgængelig, men kræver omfattende pre- og post-test rådgivning på grund af de dybe psykologiske implikationer. I øjeblikket findes ingen sygdomsmodificerende terapi; håndtering er symptomatisk og supportive, involverer multidisciplinær pleje til motoriske, kognitive og psykiatriske symptomer.