Huntingtons Sygdom: Kromosom 4 CAG Gentagelse-udvidelse

Huntingtons sygdom (HD) er en progressiv neurodegenerativ forstyrrelse forårsaget af en CAG trinukleotid-gentagelse-udvidelse i HTT-genet (huntingtin-genet) placeret på kromosom 4s korte arm (4p16.3).

Genetiske Tærskler

• Normal: ≤35 CAG-gentagelser – ingen sygdoms-risiko.
• Intermediær (reduceret penetrans): 36–39 gentagelser – måske ikke udvikler symptomer, men kan udvide i afkom.
• Patogen (fuld penetrans): ≥40 gentagelser – virtuelt sikkert at udvikle HD hvis levetid tillader.

Arv-gang

HD følger autosomal dominant arv. Hvert barn af en påvirket forælder har en 50% chance for at arve det udvidede allel. Gentagelses-størrelsen tenderer til at udvide yderligere under faders-transmission (anticipation), fører til tidligere debut i påfølgende generationer.

Patofysiologi

Den udvidede CAG-trakt oversættes til et forlænget polyglutamin (polyQ) stræk i huntingtin-proteinet. Dette mutante protein folder sig forkert, former aggreger og udøver toksiske effekter – især på striatale og kortikale neuroner – gennem forstyrret transkription, mitochondrial dysfunktion, forringet aksonal transport og ekscitoksicitet.

Kliniske Træk

• Motorisk: Kore (ufrivillige, dans-lignende bevægelser), dystoni, rigiditet, gang-forstyrrelse, dysartri, dysfagi.
• Kognitiv: Eksekutiv dysfunktion, forslowet processering, hukommelses-forringelse, eventuel demens.
• Psykiatrisk: Depression, angst, irritabilitet, apati, psychose, selvmord-risiko (forhøjet).

Debut typisk midt i voksenlivet (30'erne–50'erne), men juvenil HD (<20 år) og sen debut (>60) findes. Tidligere debut korrelerer med større gentagelses-udvidelser.

Diagnose og Test

• Genetisk test (PCR/southern blot for CAG-gentagelses-størrelse) bekræfter diagnose hos symptomatiske individer.
• Prædiktiv test er tilgængelig for risiko-udsatte voksne (sædvanligvis ≥18) med omfattende pre- og post-test genetisk rådgivning, neurologisk undersøgelse og psykiatrisk vurdering. Det er et dybt personligt valg med dybdegående implikationer.

Mens ingen sygdoms-modificerende terapi endnu findes, optimerer multidisciplinær pleje (neurologi, psykiatri, genetik, socialt arbejde) livskvalitet. Kliniske forsøg der målretter HTT-nedsættelse (antisense-oligonukleotider, gen-tysning) er i gang.