Sicklecelanæmi: Kromosom 11 og genetisk årsag

Sicklecelanæmi er en arvelig blodlidelse, der skyldes en punktmutation på den korte arm af kromosom 11. Den muterede gensekvens producerer uelastiske, sickleformede røde blodlegemer, der brydes ned i kapillærer og milt hurtigere, end de kan erstattes af kroppen. Opdagelsen af sicklecelanæmis underliggende årsag var en milepæl i molekylærbiologien for at være den første menneskelige genetiske sygdom, hvor der blev etableret en årsagssammenhæng mellem en specifik proteinmutation og sygdommens ydre symptomer.

Historie

Sicklecelanæmi blev første gang identificeret af Chicago-kardiolog James B. Herrick i 1904, selvom rapporter om sygdommens symptomer var registreret så tidligt som 1670 i Ghana, Afrika. I 1949 offentliggjorde Linus Pauling og hans kolleger ved California Institute of Technology "Sickle Cell Anemia, a Molecular Disease", som fastslåede, at sicklecel-symptomer var resultatet af en mutation i hemoglobin-molekylet. Hemoglobin-genet blev isoleret på kromosom 11 mellem 1990 og 2003 under forskningen udført af det internationalt finansierede Humane Genomprojekt.

Fakta

Sicklecelanæmi er en arvelig, homozygot sygdom. For fuldt ud at udtrykke sicklecelanæmi skal en person have to kopier af det abnorme hemoglobin-gen. Personer med ét normalt og ét abnormt hemoglobin-gen er kendt som bærere af sicklecel-trækket og udtrykker typisk ingen negative symptomer. Fra 2008 er ca. 70.000 mennesker ramt af sicklecelanæmi i Amerika. På grund af den genetiske prædisposition hos visse etniciteter påvirker sygdommen primært afroamerikanere.

Mekanisme

Ved sicklecelanæmi er det abnorme hemoglobin-gen karakteriseret ved en enkelt nukleotid-polymorfisme i beta-globin-kæden af hemoglobin. Denne mutation omdanner DNA-baseparet adenin til thymin, hvilket resulterer i proteinudtrykket valin i stedet for glutamat ved position 6 i beta-globin-kæden. Fordi valin er hydrofobt, polymeriserer det let med andre hydrofobe områder af hemoglobin-proteinet for at danne starre fibrer. Disse starre fibrer giver de røde blodlegemer deres sickleform og forklarer også tabet af røde blodlegemers elasticitet.

Symptomer

Sicklecelanæmi producerer en række symptomer, der varierer fra milde til meget alvorlige. Anæmiske symptomer, kroppens svar på et lavt blodtal, kan omfatte svimmelhed, hovedpine, åndedød og brystsmerter. Sicklecelanæmi-patienter oplever også akutte eller kroniske smerteepisoder, kaldet sicklecel-kriser, som følge af sicklecel-opladning i lunger, maven, led og knogler. Sicklecelanæmi kan også fremme alvorligere blodrelaterede komplikationer som miltkrise, akut brystsyndrom, pulmonal arteriell hypertension, apopleksi og multiorgansvigt.

Årsager

Fra den molekylære analyse af kromosomstrukturer har forskere ved Medical College of Gujarat, Indien, bestemt, at hemoglobin-genet muterede flere gange gennem mindst fire uafhængige mutationale begivenheder. Tre af disse mutationale begivenheder skete i Afrika, med en fjerde i Centralindien eller Saudi-Arabien. Alle hemoglobin-gen-mutationelle begivenheder skete for ca. 70.000 til 150.000 år siden.