Proto-onkogenæ: Normale gener, der kan drive kræft ved mutation

Proto-onkogenæ er normale cellulære gener, der fremmer reguleret cellevækst, differentiering og overlevelse. Når de ændres ved mutation, amplificering eller omarrangering, bliver de til onkogenæ, der driver ukontrolleret proliferering – et kendetegn for kræft.

Normale funktioner

• Koder for vækstfaktorer, receptorer, signaltransducere, transkriptionsfaktorer, cellecyklusregulatorer, apoptose-hæmmere.
• Aktivitet er strengt kontrolleret af feedback-loop, fosforylering og nedbrydning.

Onkogen aktiveringsmekanismer

• Punktmutationer: Konstitutiv aktivering (f.eks. KRAS G12V, EGFR L858R).
• Genamplificering: Ekstra kopier overexprimerer protein (f.eks. HER2 i brystkræft, MYCN i neuroblastom).
• Kromosomel translocation: Skaber fusionsproteiner med ny aktivitet (f.eks. BCR-ABL1 i CML, TMPRSS2-ERG i prostatakræft).
• Promotorindsettelse/enhancer-hajacking: Viral integration eller strukturelle varianter driver overexpression.

Vigtige eksempler

Proto-onkogen	Normal rolle	Kræftassociationer
MYC	Transkriptionsfaktor der regulerer proliferering, metabolism, apoptose	Burkitt lymfom (translocation), lunge, bryst, æggestok (amplificering)
KRAS	GTPase i MAPK/PI3K baner	Pankreas (90%), tyndtarm (40%), lungeadenokarcinom (30%)
EGFR	Receptor tyrosinekinase	Lungeadenokarcinom (mutationer), glioblastom (amplificering)
HER2 (ERBB2)	RTK dimeriseringspartner	Bryst (15–20% amplificeret), mave, urinblære
PIK3CA	Katalytisk underenhed af PI3K	Bryst, livmoder, tyndtarm, livmoderhals
BRAF	Serin/threonin kinase i MAPK-bane	Melanom (V600E 50%), skjoldbruskirtel, tyndtarm, hårcellet leukæmi

Bemærk: TP53 er en tumørsuppressor, ikke en proto-onkogen; dets tab fjerner væksthæmning.

Terapeutisk målretning

Onkogen afhængighed gør tumører sårbare over for specifikke hæmmere: imatinib (BCR-ABL), erlotinib (EGFR), vemurafenib (BRAF), sotorasib (KRAS^G12C), trastuzumab (HER2). Resistensmekanismer driver udvikling af næste generations mediciner.