Paroksymnal Nokturn Hemoglobinuri (PNH): Pattofysiologi, Diagnostik og Modern Terapi

Paroksymnal nokturn hemoglobinuri (PNH) er en sjælden, opnået hematopoetisk stamcelle lidelse forårsaget af en somatisk PIGA mutation, der fører til mangel på glykosylfosfatidylinositol (GPI)-ankrede proteiner på blodceller. Dette gør røde celler og blodplader sårbare for komplement-medieret destruktion.

Pattofysiologi

• PIGA Mutation: X-kromosom gen; somatisk mutation i hematopoetisk stamcelle → klonal ekspansion.
• GPI Anker Mangel: Fraværgende CD55 (DAF) og CD59 (MIRL) på erythrocytter, leukocytter, trombocyter.
• Komplement Dysregulation: CD55 hæmmer C3 konvertase; CD59 hæmmer MAC (C5b-9). Mangel → intravaskulær haemolyse (MAC) og C3 opsoninering → ekstravaskulær haemolyse.
• Trombose: Trombocyt GPI mangel → protrombotisk tilstand; NO forbruget af frit hemoglobin; komplementaktivering på trombocyter. Hoved dødsårsag.
• Benmærg Fiasko: PNH opstår ofte i kontekst af aplastisk anæmi/MDS; immun-medieret stamcelle destruktion.

Kliniske Manifestationer

• Hemoglobinuri: Mørk (cola/te-farvet) urin, ofte morgen (nokturn komplementaktivering). Ikke altid til stede.
• Anæmi: Træthed, dyspnø, bleghed; alvorlighed varierer.
• Trombose: Venøs (Budd-Chiari, cerebrale sinus, DVT/PE) > artæri. Ualmindelige steder.
• Cytopenier: Neutropeni, trombocytopeni (aplastisk anæmi overlap).
• Mavesmerter: Glat muskel dystoni (NO forbrug), øsofagus spasm.
• Nyre: Tubulært hemosiderinose → CKD; akut nyresvigt (hemoglobin cast nefropati).
• Erektionsdysfunktion: NO forbruget.

Diagnostik

• Flow Cytometri (Guldstandard): FLAER (fluorescerende aerolysin) eller anti-CD55/CD59 på erythrocytter og leukocytter (granulocytter, monocyttter). Detekterer klonstørrelse (≥0,01% sensitiv).
• Lab: Hemoglobin, retikulocytter, LDH (betydeligt forhøjet), haptoglobin (lavt), bilirubin (indirekte forhøjet), kreatinin, urinanalyse (hemoglobinuri, hemosiderinuri), Coombs negativ.
• Benmærg: Hvis cytopenier – vurder for aplastisk anæmi/MDS.
• Trombofili Arbejde: Hvis trombose.

Klassifikation (efter Klinisk Fenotype)

• Klassisk PNH: Haemolyse ± trombose, ingen betydelig benmærg fiasko.
• PNH med AA/MDS: Cytopenier, hypocellulært mærg.
• Subklinisk PNH: Lille klon (<1%), ingen haemolyse – tilfældig fund.

Behandling

Komplement Hæmning (Standard Pleje)

• Eculizumab (Soliris): Anti-C5 monoklonalt antistoffer; IV hver 2. uge efter indlæsning. Forebygger MAC dannelse. Kræver meningokokk vaccination (MenACWY + MenB) + antibiotik profylaks. Transformerer overlevelse til næsten normal.
• Ravulizumab (Ultomiris): Langvarig anti-C5 (genbrugt); IV hver 8. uge efter indlæsning. Ikke-underlegen eculizumab; mindre byrde.
• Pegcetacoplan (Empaveli): C3 hæmmer; subkutan to gange dagligt. Kontrollerer både intravaskulær (C5) og ekstravaskulær (C3) haemolyse. Højere hemoglobin respons. FDA-godkendt 2021.
• Iptacopan (Fabhalta): Oral Faktor B hæmmer (alternativ vej); FDA-godkendt 2023. Bekvem, kontrollerer begge haemolyse veje.
• Danicopan: Oral Faktor D hæmmer (adjunkt til C5 hæmmer for ekstravaskulær haemolyse) – undersøgelsesmæssigt.

Supportiv & Kurativ

• Folsyre: 1 mg dagligt (høj omsætning).
• Jern Substitution: IV hvis mangel (kronisk hemoglobin tab).
• Antikoagulation: Profylaktisk ved højrisiko (stor klon, tidligere trombose, kirurgi). Terapeutisk ved trombose (DOACs/warfarin).
• Allogen HSCT: Eneste kurative mulighed. Indikeret ved alvorlig aplastisk anæmi overlap, refrakter trombose, transformation til MDS/AML. Høj transplantat-relateret mortalitet; alder/donor afhængig.
• Vækstfaktorer (EPO, G-CSF): Til cytopenier i aplastisk anæmi overlap.

Overvågning

• CBC, retikulocytter, LDH, haptoglobin, kreatinin hvert 1-3 måned
• Klonstørrelse (flow cytometri) årligt
• Vaccinationer: meningokokk, pneumokokk, Hib, COVID, influensa
• Screen for MDS/AML (årligt benmærg hvis cytopenier)

Graviditet

Højrisiko (trombose, haemolyse forværring). Fortsæt komplement hæmmer (eculizumab/ravulizumab sikre). Multidisiplinært team (hematologi, maternal-fetal medicin, hematologi farmaci).

Prognose

Før komplement hæmning: median overlevelse 10-15 år. Med C5 hæmning: næsten normal levealder. C3/Faktor B/Faktor D hæmmere forbedrer yderligere anæmi kontrol. Livskvalitet markant forbedret.