Forståelse af proto-onkogener: Årsager og rolle i kræft

Et proto-oncogen er en normal gen, der kan forårsage kræft, hvis genen muterer, eller hvis reguleringen af dens udtryk går galt. Gener klassificeret som proto-onkogener findes i alle celler, og de spiller normalt roller i cellecyklussen og i cellevækst og differentiering. Mutationer og overudtryk af proto-onkogener kan føre til tumovækst og metastaser.

Vækstfaktorer

Vækstfaktorer er proteinmolekyler, der binder receptorer på cellemembranen og udløser en signaleringskaskade, der fører til øget celledivision og proliferation. Mange af generne, der koder for vækstfaktorer, er proto-onkogener. Normal udtryk af disse gener kan udløses af vækst eller reaktion på skade. Men når vækstfaktorgener udtrykkes på usædvanlig høje niveauer, der ikke kan slukkes, kan kræft resultere. SIS og int-2 er eksempler på proto-onkogener, der er vækstfaktorer.

Membranreceptorer

Proteinsreceptorer på cellemembranen, især de, der modtager signaler fra vækstfaktorer, kan også være proto-onkogener. I normale situationer er receptorproteiners reaktioner på vækstsignaler begrænsede og velregulerede. Hvis et gen, der er involveret i signaleringskæden for et receptorprotein, muterer, kan receptorproteinet mislykkes med at reagere på termineringssignaler, og ukontrolleret vækst og tumordannelse kan resultere.

Transkriptionsfaktorer

Gener, der koder for transkriptionsfaktorer, er også ofte proto-onkogener. Transkriptionsfaktorer er molekyler i cellekernen, der binder DNA og inducerer transkription ved modtagelse af et signal, såsom et hormon. Hvis generne, der koder for transkriptionsfaktorer, kan fortsætte uden normal regulering, kan de blive onkogener, og kræft kan resultere. MYC-generne er et eksempel på transkriptionsfaktorgener, der betragtes som proto-onkogener.

Cycliner

Cycliner er proteiner, der regulerer cellecyklussen, sammen med cyclin-afhængige kinaser. Fordi kræft altid involverer forstyrrelser af cellecyklussen, såsom ukontrolleret celledivision med mislykket stop som svar på DNA-skade, har mutationer i generne, der koder for cycliner, bestemt kræftfremkaldende potentiale. Cyclin D1 regulerer f.eks., hvornår cellen bevæger sig fra G1-fasen (første vækst) til S-fasen (DNA-syntese), og genen for cyclin D1 findes ofte muteret i visse kræfttyper.

Klinisk relevans: Målrettet terapi mod onkogener (f.eks. EGFR-hæmmere, HER2-hæmmere, BCR-ABL-hæmmere) er en hovedpæle i moderne kræftbehandling. Genetisk testning af tumoren guider behandlingsvalget.