Antimykotika: Et overblik over farmakologi og behandling

Introduktion

Svampe er en stor gruppe af organismer, der spiller en vital rolle i vort miljø. Kun en lille brøkdel af alle svampearter er skadelige for mennesker. De svampe, der dog forårsager sygdom, er berømte for deres rolle i tilstande som candidiasis (gærinfektion), fodsvamp, hudsvamp og lårsvamp. Udvikling af lægemidler til behandling af svampeinfektioner er en kompleks opgave, hvoraf stor del ligger uden for denne artikels omfang; alligevel beskrives nogle grundlæggende ideer i antimykotisk farmakologi nedenfor.

Funktion

Et antimikrobielt lægemiddel skal have selektiv toksicitet, dvs. det skal være højt giftigt for svampen, mens det skader patienten så lidt som muligt. Det terapeutiske indeks er et kvantitativt mål for et middels selektive toksicitet. Det beregnes ved at dividere den letale dosis (den dosis, der ville dræbe patienten) med den terapeutiske dosis (den mindste effektive dosis). Udvikling af antimykotika er generelt mere vanskelig end udvikling af antibakterielle midler, fordi det er vanskeligere at opnå selektiv toksicitet. Svampe, som menneskeceller, er eukaryote, dvs. de har en cellekern og andre indre strukturer. Da svampe deler flere ligheder med menneskeceller end bakterier gør, kan det være udfordrende at udvikle et lægemiddel, der vil myrdre svampene, mens menneskeceller kommer uskadte afsted.

Effekter

Antimykotika virker ved at udnytte forskelle mellem menneskeceller og svampe; en sådan forskel involverer steroler. Steroler er fedtstoffer, der spiller en vigtig rolle i cellemembraner hos svampe, planter og dyr. Et sterol kaldet ergosterol er almindeligt i svampecellemembraner, men fraværende i menneskecellemembraner, som bruger cholesterol i stedet. Derfor er ergosterol et mål for flere antimykotika. Nogle antibiotika kan også dræbe svamppatogener; to eksempler er polyoxin D og nikkomycin. Disse lægemidler virker ved at angribe processen, som svampene bruger til at lave chitin, en forbindelse, der danner svampecellevæggen; menneskeceller producerer eller udskiller ikke chitin, så det er et potentielt mål for antimykotika.

Typer

Antimykotika er opdelt i forskellige klasser efter deres kemiske struktur og måde at virke på. Der er polyen-antibiotika som nystatin og amphotericin B, som begge binder til ergosterol i svampecellemembraner, forstyrrer cellemembranen på måder, der dræber svampen. Imidazoler som klotrimazol forstyrrer syntesen af ergosterol, så svampen ikke kan producere det ergosterol, det har brug for til sin membran. Flucytosin er en type lægemiddel kaldet pyrimidin-analog; det omdannes til en forbindelse kaldet 5-fluorouracil (5-FU) inde i svampen. 5-FU ligner i struktur en af de baser, celler bruger til at lave RNA, så den uvidende svampe indarbejder 5-FU, når den laver RNA – og dør den død, den så rigeligt fortjener.

Overvejelser

Nogle antimykotika er topiske lægemidler, der anvendes på infektionsstedet. Andre er designet til at gives peroralt. Ved udvikling af den sidstnævnte type lægemiddel skal forskere have en række overvejelser i mente, der ikke nødvendigvis gælder for et topisk middel. Farmakologer, der undersøger et lægemiddelkandidat, vil ville vide, hvor godt det optages, hvordan det fordeles i kroppen, hvordan kroppen metaboliserer det, og hvordan det udskilles eller elimineres fra kroppen.

Advarsel

Ligesom bakterier kan svamppatogener udvikle lægemiddelresistens. Overforbrug af antimykotika eller ophør af behandling, før en infektion er fuldt ud elimineret, gør det mere sandsynligt, at svampene mister deres modtagelighed. Tilfælde af medicinresistent Candida albicans, skylden i gærinfektioner, er blevet mere almindelige de seneste år.