Fremskridt i behandling af trippel-negativ brystkræft

Trippel-negativ brystkræft (TNBC) mangler østrogenreceptor (ER), progesteronreceptor (PR), og HER2 udtryk, gør det ufølsomt overfor hormonelle eller HER2-målrettede terapier. Det udgør 10–15% af brystkræfttilfælde, rammer disproportionsmæssigt yngre kvinder, sorte kvinder, og BRCA1 mutationsbærere. Historisk behandlet med kemoterapi alene, har nylige fremskridt transformeret landskabet.

Molekylær heterogenitet

TNBC er ikke en enkelt sygdom. Lehmanns klassifikation identificerer undertyper med terapeutiske implikationer:

• Basal-lignende 1/2 (BL1/BL2): DNA skade respons defekter → PARP hæmmer følsomhed.
• Immunomodulatorisk (IM): Immun gene signaturer → immunterapi respons.
• Mesenkymalen (M), Mesenkymalen stamme-lignende (MSL): EMT, vækstfaktor pathways.
• Luminal androgen receptor (LAR): AR-drevet → anti-androgen targets.

Målrettede terapier

PARP hæmmere (BRCA1/2 muteret)

• Mekanisme: Syntetisk letalitet – PARP hæmning + homolog rekombination defekt → katastrofalt DNA skade.
• Godkendt: Olaparib, talazoparib (metastaseret); olaparib (adjuvant OlympiA forsøg: forbedret invasiv DFS og OS i høj-risiko tidlig TNBC med germline BRCA1/2).
• Biomarker: Germline/somatisk BRCA1/2; HRD testning udvider berettigelse.

Immunterapi (PD-L1 Positiv)

• Mekanisme: Checkpoint blokade (anti-PD-1/PD-L1) genopliver T-celle respons mod tumor neoantigener.
• Godkendt: Pembrolizumab + kemo (metastaseret, PD-L1 CPS ≥10 – KEYNOTE-355); pembrolizumab + kemo → kirurgi → pembrolizumab (neoadjuvant/adjuvant – KEYNOTE-522: forbedret pCR og EFS uafhængigt af PD-L1). Atezolizumab + nab-paclitaxel (metastaseret, PD-L1 IC ≥1% – IMpassion130; trukket i USA men brugt andre steder).
• Biomarker: PD-L1 udtryk (SP142 eller 22C3 assay); TILs, TMB opkommande.

Antistoffer-medicin konjugater (ADCs)

• Sacituzumab govitecan (Trop-2 rettet): Godkendt til metastaseret TNBC efter ≥2 tidligere terapier (ASCENT forsøg: forbedret PFS/OS vs kemo).
• Dato-DXd (TROP2): Lovende fase 2 data.
• Patritumab deruxtecan (HER3): Aktiv i HER2-lav/TNBC.

Kombinationsstrategier

• Kemo + immunterapi (neoadjuvant og metastaseret standarder).
• PARPi + immunterapi (MEDIOLA, TOPACIO: signaler i BRCA-muteret).
• PARPi + ADC (præklinisk rationale).
• Målretning DNA skade respons (ATR, CHK1, WEE1 hæmmere) + kemo/PARPi.
• Anti-androgener (enzalutamid, ARV-110) til LAR undertype.

Kliniske forsøg prioriteringer

• De-eskalering: Kan vi udelade kemo i pCR patienter? (f.eks. KEYNOTE-522 pCR → ingen adjuvant kemo?)
• Eskalering: Nye kombinationer til residual sygdom post-neoadjuvant (CREATE-X capecitabin fordel i TNBC).
• Biomarker-drevet: ctDNA til minimal residual sygdom (MRD) detektion guider adjuvant terapi.
• Hjerne metastaser: TUCANO, DESTINY-Breast12 udforsker ADCs/ICIs.

Vigtigste punkter

• TNBC er molekylært divers; biomarker test (BRCA, PD-L1, HRD, TILs, AR) guider terapi.
• PARP hæmmere og immunterapi har etablerede roller i definerede populationer.
• ADCs (sacituzumab govitecan) er praksis-forandrende i senere-linje metastaseret TNBC.
• Neoadjuvant pembrolizumab + kemo er standard for stadium II–III TNBC.
• Klinisk forsøg tilmelding er kritisk for fortsat fremskridt.

Multidisiplinær pleje på centre med TNBC ekspertise optimerer adgang til banebrydende terapier og forsøg.