Forståelse af målrettede terapier til metastaserende brystkræft: Mekanismer og klinisk brug

Målrettede terapier angriber specifikke molekylære drivere af kræft – de sparer flere normale celler end kemoterapi. Ved metastaserende brystkræft (MBC) har de transformeret udfald, især for HR+ og HER2+ undertyper.

Vigtigste klasser af målrettede terapier

1. CDK4/6-hæmmere (HR+/HER2–)

• Præparater: Palbociclib, Ribociclib, Abemaciclib
• Mekanisme: Blokerer cyklin-afhængige kinaser 4/6 → stopper celledeling i G1-fasen
• Brug: + aromatasehæmmer (1. linje) eller fulvestrant (senere)
• Vigtig toksicitet: Neutropeni (palbo/ribociclib), diarré/træthed (abemaciclib), QT-forlængelse (ribociclib)

2. HER2-målrettede midler

• Trastuzumab + Pertuzumab: Dobbelt HER2-blokade (1. linje + taksan)
• T-DM1 (ado-trastuzumab emtansin): ADC; 2. linje standard
• T-DXd (trastuzumab deruxtecan): Næste generations ADC; bystander-effekt; nu foretrukket 2. linje (DESTINY-Breast03)
• Tucatinib + capecitabin + trastuzumab: Blod-hjerne-barriere penetration; hjerne-metastaser aktivitet
• Margetuximab, ZW25, nye ADCs: I studier

3. PARP-hæmmere (BRCA1/2-muteret, HER2–)

• Olaparib, Talazoparib
• Mekanisme: Syntetisk letalitet – PARP-hæmning + HR-defekt = katastrofal DNS-skade
• Brug: Germline BRCA+ MBC (OlympiAD, EMBRACA)
• Toksicitet: Anæmi, kvalme, træthed; sjældent MDS/AML

4. PI3K/AKT/mTOR-vej hæmmere

• Alpelisib (PI3Kα): + fulvestrant til PIK3CA-muteret HR+ MBC (SOLAR-1)
• Capivasertib (AKT): + fulvestrant til PIK3CA/AKT1/PTEN ændret (CAPItello-291)
• Everolimus (mTOR): + exemestan (BOLERO-2); stomatitis, pneumonitis, hyperglykæmi

5. Antistoft-medicin konjugater (ADCs) – bredere

• Sacituzumab govitecan (Trop-2): TNBC, HR+ (TROPiCS-02)
• Dato-DXd (TROP-2): HR+ (TROPION-Breast01)
• Patritumab deruxtecan (HER3): Opkommende

6. Immunterapi

• Pembrolizumab + kemoterapi til PD-L1+ TNBC (KEYNOTE-355/522)
• Begrænset rolle i HR+/HER2+ MBC i øjeblikket

Kliniske beslutningsfaktorer

• Undertype, tidligere behandlinger, mutationsstatus, metastaseringssteder, funktionsstatus, patientpræference
• Biomarker-test (væv + væskebiopsi) ved hver progression
• Sekvensering betyder noget: maksimer behandlingslinjer

Målrettet terapi = præcision. Men resistens udvikler sig. Studier er pipeline'en for det næste.