Kolera-toxin: Molekylær mekanisme for cellulær skade

Kolera-toxin (CT) er et AB₅-enterotoxin, der irreversibelt aktiverer adenylatcyklase i intestinale epitelceller → massiv sekretorisk diarré.

Molekylære trin

1. Binding: B-pentamer binder GM1-gangliosid-receptorer på enterocytens apikale membran.
2. Endocytose: GM1-CT-kompleks internaliseres via lipid-rafts → retrograd transport: Golgi → ER.
3. Translokation: A1-underenhed (22 kDa) udfoldes, translokeres til cytosolen via ERAD-bane (Sec61).
4. Refolding og aktivering: A1 refolder, ADP-ribosylerer Gsα ved Arg²⁰¹ → låser Gsα i GTP-bundet tilstand.
5. cAMP-storm: Konstitutiv adenylatcyklase-aktivering → cAMP ↑ 10–100×.
6. CFTR-åbning: PKA fosforylerer CFTR Cl⁻-kanal → sustineret Cl⁻-efflux.
7. Paracellulært Na⁺/H₂O følger: Elektrokemisk gradient → massiv isotonsk væskesekretion i lumen.
8. Hæmmet absorption: cAMP ↓ NHE3 (Na⁺/H⁺-utveksler) → blokerer neutral NaCl-absorption.

Cellulære konsekvenser

• Ingen invasion, ingen inflammation (initialt) – ren sekretorisk diarré.
• Villi intakte (forskellig fra Shigella, EHEC) – arkitektur bevares.
• Hurtig omskiftning: enterocytter afstødes/ersættes hvert 3–5. dage – begrænser skadevarighed.
• Sekundær inflammation fra dehydrering, mikrobiom-forstyrrelse.

Klinisk korrelation

• Risvand-stol: slem-flokker + epitelceller i isotonsk væske.
• Tab: 10–20 L/dag (voksen) → hypovolemisk chok på timer.
• ORT virker fordi SGLT1 (Na⁺/glukose-cotransporter) er cAMP-uafhængig – glukose-koblet Na⁺-absorption omgår blokeret NHE3.

Terapuetisk target

CFTR-hæmmere (f.eks. crofelemer) reducerer sekretion – adjunkt til ORT. Vacciner målretter CT-B (anti-adhæsion) og LPS.

CT er et mesterstykke af molekylær kapring – ét protein, én bane, katastrofalt væsketab.