Down-syndrom og organel-dysfunktion: Mitochondrier, lysosomer og ER

Genetisk Basis

Trisomi 21 → 1,5× gen-dosering for ~300 kromosom 21-gener → proteomisk imbalance påvirker multiple organeller.

Mitochondriell Dysfunktion

• Nøgle-gener: SOD1 (oxidativ stress), APP (amyloid), DYRK1A (mitochondriell dynamik)
• Konsekvenser: ↓ ATP-produktion, ↑ ROS, ↓ membran-potentiale, fragmenteret morfologi
• Kliniske korrelater: Hypotoni, træthed, tidlig aldering, Alzheimer-lignende neuropatologi ved 40'erne

Lysosomal Dysfunktion

• Gener: APP (β-sekretase-substrat), CTSB (cathepsin B)
• Konsekvenser: Forringet autofagi, lipofuscin-akkumulering, defekt affalds-clearance
• Klinisk: ↑ infektions-mægtighed, neuronale-lager-lignende træk

Endoplasmatisk Reticulum-stress

• Gener: DYRK1A, RCAN1 (kalkineurin-inhibitor)
• Konsekvenser: Ufoldet protein-respons (UPR) kronisk aktivering → apoptoese
• Klinisk: Forringet protein-folding, insulin-sekretion-defekter, immun-dysfunktion

Terapeutiske Implikationer

• Antioksidanter (mitochondrialt-rettede: MitoQ, SkQ1) — eksperimentel
• Autofagi-forbedrere (rapamycin-analoga) — præklinisk
• DYRK1A-inhibitorer — kliniske studier til kognitiv forbedring
• Støttende: skjoldbruskkirtel-screening, hjerte-overvågning, tidlig interventions-terapi