Hydantoiner: Struktur, farmakologi og klinisk brug af phenytoin og derivater

Hydantoiner (imidazolidin-2,4-dioner) er heterocykliske forbindelser med en femmedet ring, der indeholder to nitrogener og to carbonylgrupper. Phenytoin, det prototypiske antikonvulsivum, har defineret denne lægemiddelklasse i årtiers tid.

Kemisk struktur

• Kerne: Imidazolidin-2,4-dion (cyklisk ureid)
• 5-positions substitution (fenyl i phenytoin) giver antikonvulsiv aktivitet
• pKa ~8,3; svag syre; dårligt vandopløselig (parenterale former kræver propylenglycol/ethanol ved pH 12)

Farmakologi

Virkningsmekanisme (Phenytoin)

• Brugsafhængig blokerade af spændingsgaterede natriumkanaler → stabiliserer nevronale membraner, begrænser højfrekvent repetitiv afyring
• Ingen effekt på normal synaptisk transmission ved terapeutiske doser

Farmakokinetik

• Oral absorption: langsom, uregelmæssig (pH-afhængig, mætningsbar)
• Proteinbinding: ~90% til albumin; fri fraktion er farmakologisk aktiv
• Metabolisme: Lever CYP2C9/2C19 → p-HPPH glucuronid
• Nul-ordens kinetik ved terapeutiske doser (enzymmætning) → små dosisændringer giver store plasma-niveauændringer
• Halveringstid: 12–36 timer (dosisafhængig)
• Inducerer CYP3A4, CYP2C → talrige lægemiddelinteraktioner

Kliniske anvendelser

• Phenytoin: Fokale og generaliserede tonisk-kloniske anfald; status epilepticus; neurokirurgisk profylakse. Ikke til absence eller myokloniske anfald.
• Fosphenytoin (prodrug): IV/IM administration; sikrere, hurtigere, ingen propylenglycol
• Mephenytoin (historisk): CYP2C19 probe substrat
• Dantrolen (hydantoin-derivat): Malignant hypertermi, spasticitet (ryanodin-receptor antagonist)

Bivirkninger

• Akte: Nystagmus, ataksi, dysartri (dosisrelateret); IV-hypotension/arytmi (propylenglycol vehikel)
• Kroniske: Gingival hyperplasi (30–50%), hirsutisme, grovere ansigtstræk, osteomalaci (vitamin D katabolisme), folatmangel, peripher neuropati
• Idiosynkratiske: SJS/TEN, DRESS-syndrom, hepatit, lupus-lignende syndrom, cytopenier

Terapeutisk medicinovervågning

• Total: 10–20 µg/mL; Fri: 1–2 µg/mL (foretrukket ved hypoalbuminemi, nyresvigt, graviditet)
• Trough-niveauer; juster for proteinbinding: Korrigeret = Målt / [(0,1 × albumin) + 0,1]