KOL-genetik: Alpha-1-antitrypsin-mangel og polygen risiko

KOL arves ikke direkte, men genetiske faktorer modificerer sigeligt mæssigt sårbarhed – især hos rygere. To store genetiske bidragsytere er alpha-1-antitrypsin-mangel og polygen risiko.

Monogen risiko: Alpha-1-antitrypsin-mangel (AATD)

• Autosomal kodominant arv; SERPINA1-gen på kromosom 14.
• Normal: M-allel (MM). Mangel-varianter: Z (Glu342Lys), S (Glu264Val), nul-alleler.
• ZZ-genotype: 10–15 % udvikler KOL (tidligere debut, basal-prædominant panacinært emfysem); risiko stiger dramatisk ved rygning.
• SZ, MS, MZ: Intermediær risiko; rygning accelererer fald markant.
• Prævalens: 1:2.500–5.000 (ZZ) i europæisk arv; underdiagnosticeret (>90 % upåviste).
• Test: Serum AAT-niveau → fenotypning/genotypning hvis lavt. Screen alle KOL, uforklarlig bronkiektase, nekrotiserende pannikulitis, og familiehistorie.
• Behandling: Augmentationsterapi (IV AAT) for ZZ med FEV₁ 30–65 %; rygningsophør forbliver vigtigst.

Polygen risiko

• GWAS identificerer >50 loci (f.eks. HHIP, FAM13A, CHRNA3/5, DSP, TGFB2) der påvirker lungeudvikling, inflammation, reparation og nikotin-afhængighed.
• Polygene risikoscores (PRS) forklarer ~5–10 % af FEV₁-varians; endnu ikke klinisk standard.
• Gen-miljø-interaktion: Høj PRS + rygning = multiplikativ risiko.

Kliniske implikationer

• Familiehistorie af tidlig KOL → screen for AATD.
• Aldrig-rygere med KOL: højere udbytte for AATD, ciliopatier, immunsvækkelse.
• Genetisk rådgivning for AATD-familier; cascade-test anbefales.
• Miljømæssig undgåelse forbliver primær forebyggelse uanset genetik.