Lungekræft & celcyklus: Hvordan karcinogener driver ukontrolleret vækst

Mekanismer der forbinder lungekræft til celcyklusdysregulation

Lungekræft – primært drevet af tobakskarcinogener – kaprer celcyklussen gennem flere moleculære baner:

1. DNS-skade & mutagense

Cigarettrøg indeholder >70 kendte karcinogener (f.eks. benzo[a]pyren, nitrosaminer, arsen), der dannes DNS-addukter, der forårsager mutationer i kritiske gener:

• TP53 (tumorsuppressor): Muteret i >50% af NSCLC; tab af celcyklusarrest og apoptose.
• RB1 (retinoblastom): Inaktiveret i de fleste SCLC; ukontrolleret G1/S-overgang.
• KRAS, EGFR, ALK, ROS1 (onkogener): Gain-of-function mutationer driver proliferationssignaler.

2. Celcyklusdysregulation

• G1/S-checkpoint fejl: Cyclin D-CDK4/6 hyperaktivitet (via RAS/RAF/MEK/ERK eller PI3K/AKT/mTOR baner) fosforylerer RB, frigør E2F transkriptionsfaktorer.
• G2/M-checkpoint overstyret: Tab af p53 forhindrer DNS-skade-induceret arrest.
• Replikationsstress: Onkogen-drevet hurtig cyklus forårsager gaffelkollaps, genomisk ustabilitet.

3. Angiogenesefremme

Tumorceller afskiller VEGF, FGF, PDGF og angiopoietiner, der stimulerer endotelelproliferation og ny karsdannelse for at forsyne ilt/næringsstoffer ud over diffusionsgrænser (~1–2 mm).

4. Metastatisk kaskade

1. EMT (Epithelial-Mesenkymal Transition): Tab af E-cadherin, vin af vimentin/N-cadherin → motilitet.
2. Intravasation: Invasion gennem basalmembran ind i blodbanen.
3. Overlevelse i circulation: Blodplade kløftning, immunundvigelse.
4. Extravasation & kolonisering: Organ-specifik homing (hjerne, ben, lever, binyrer) via kemokin receptorer (CXCR4, osv.).

Terapeutiske implikationer

Målrettede terapier (EGFR TKIs, ALK-hæmmere, KRAS G12C-hæmmere), immunterapi (PD-1/PD-L1 blokade) og celcyklushæmmere (CDK4/6-hæmmere i forsøg) udnytter disse mekanismer. Tidlig opdagelse via lavdose CT-screening forbliver den mest indflydelsesrige intervention.