Cigarettrøg-karcinogenese: Fra DNA-skade til Epigenetisk Ændring

Cigarettrøg indeholder >7.000 kemikalier; ≥70 er IARC Gruppe 1 karcinogener. Vigtigste onkogene mekanismer:

1. Direkte DNA-skade (Genotoksicitet)

• Polycykliske aromatiske hydrokarboner (PAH) (f.eks. benzo[a]pyren) → metabolisk aktivering (CYP1A1) → BPDE-DNA-addukter → G→T transversioner i TP53, KRAS.
• N-nitrosaminer (NNK, NNN): Tobak-specifikke; methylerer/pyridyloxobutylerer DNA → KRAS-mutationer.
• Aromatiske aminer: 4-aminobiphenyl → blærekræft (DNA-addukter).
• Formaldehyd, acetaldehyd: Korsbinder DNA/proteiner.

2. Oxidativ Stress

• Gasfase: 10¹⁵–10¹⁷ frie radikaler/puff (superoxid, hydroxyl, nitrogenmonoxid).
• Udarmmer antioksidanter (glutathion, vitaminer C/E) → 8-oxoguanin, strengbrud, lipidperoksidation.

3. Kronisk Inflammation

• Røg → alveolær makrofag/epitelaktivering → IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, LTB₄ → neutrofil-rekruttering → protease/ROS-frisættelse → væv-omdannelse, mutagenese.
• KOL og lungekræft deler inflammatoriske baner.

4. Epigenetiske Ændringer

• DNA-methylering: Promotor-hypermethylering demper tumør-suppressorer (p16, RASSF1A, DAPK); global hypomethylering → genomisk ustabilitet.
• Histon-modifikationer: H3K9ac, H3K27me3 ændringer ændrer kromatin.
• miRNA-dysregulation: miR-21↑, let-7↓ → onkogene baner.

5. Immun-undertrykkelse

• Påvirket dendritisk celle-modning, NK-cytotoksicitet, CD8⁺ T-celle-funktion.
• Øgede Tregs, MDSCs → tumør-tolerans.
• Cilia-skade → påvirket mukociliær clearance.

Dosis-Respons og Rygstop-fordele

• Risiko ∝ pakke-år, varighed, tidlig debut, indåndingstykke.
• Rygstop på enhver alder reducerer risiko; 10 år efter → lungekræft-risiko ~50% af fortsat ryger; 20 år → nær ved aldrig-ryger for nogle kræftformer.

Multifaktoriel karcinogenese forklarer hvorfor rygning forårsager 18+ kræfttyper.