Protein-folding: Hvordan sekundær og tertiær struktur dannes

Hierarki af proteinstruktur

1. Primær: Lineær amino-syre-sekvens (kovalente peptid-bindinger).
2. Sekundær: Lokale, gentagende konformationer stabiliseret af hydrogenbindinger mellem backbone-carbonyl og amid-grupper.
   • α-helix: Højrehåndet spire; 3,6 rester/omgang; H-bindinger mellem CO af rest n og NH af n+4.
   • β-fold: Udklede strenge (parallelle eller anti-parallelle) forbundet af inter-streng H-bindinger.
   • Vende/loop: Vender kæde-retning; involverer ofte prolin/glycin.
3. Tertiær: Global 3D-fold af en enkelt polypeptid-kæde, drevet af hydrofob effekt (begravning af ikke-polære sidekæder), plus H-bindinger, ioniske interaktioner, van der Waals-krafter, og disulfid-bindinger (cystein). Bestemmer proteinets funktionelle aktive sted.
4. Kvartær: Sammensætning af flere foldede underenheder (f.eks. hemoglobin α₂β₂).

Foldings-proces

• Ko-translationel folding: Domæner folder mens de emerge fra ribosomet.
• Chaperoner: Hsp70, chaperoniner (GroEL/ES, TRiC) forhindrer aggregering, assisterer folding.
• Energi-landskab: Folding følger en trægt mod den native tilstand (laveste fri energi); misfolding fører til aggregering (amyloid-sygdomme).

Klinisk relevans

Misfolding ligger til grund for cystisk fibrose (ΔF508 CFTR), Alzheimers (Aβ, tau), prion-sygdomme, og mange enzym-defekter. Farmakologiske chaperoner og proteostase-regulatorer er terapeutiske targets.