Patogenese af Type 2 Diabetes: Fra insulinresistens til beta-cel-svigt

Den naturlige historie af T2D: En tre-trins kaskade

Type 2 diabetes udvikler sig over år gennem en forudsigelig sekvens. Tidlig intervention på ethvert stadium ændrer banen.

Stadium 1: Insulinresistens (Kompenseret)

• Udløsere: Visceralt fedt, ektopisk fedt (lever, muskel, pankreas), fysisk inaktivitet, højt mættet fedt/raffinert kulhydrat kost, alder, genetik.
• Cellulært: Påvirket insulin-signaling (IRS-1 serin-fosforylering), ↓ GLUT4-translokation, ↑ lipolyse → FFA-overflød → lipotoxicitet.
• Kompensation: β-celler hyper-sekreterer insulin (hyperinsulinæmi) → opretholder normoglykæmi. Kan vare årti.
• Markører: Fastende insulin ↑, HOMA-IR >2,5, triglycerider ↑, HDL ↓, hypertension, acanthosis nigricans.

Stadium 2: Forringet glukose-toleranse / Prædiabetes (Dekompenserer)

• β-celler kan ikke opretholde hyper-sekretion → postprandial glukose stiger først (tab af første-fase insulin-sekretion).
• Fastende glukose 100–125 (IFG) og/eller 2-t OGTT 140–199 (IGT).
• HbA1c 5,7–6,4%.
• Mikrovaskulær skade begynder (retinopati, nefropati, neuropati detekterbar).
• CV-risiko allerede forhøjet.

Stadium 3: Overt Type 2 Diabetes (Svigt)

• Fastende ≥126, 2-t ≥200, HbA1c ≥6,5%.
• β-celle-funktion ~50% tabt ved diagnostik (UKPDS); fortsætter med at falde ~4%/år uden intervention.
• Glukagon-dysregulation (α-celle-modstand mod insulin) → upassende hepatisk glukose-output.
• Inkretin-effekt formindsket (GLP-1, GIP sekretion/respons fordærvet).

Forebyggelse / Afbrydelse strategier efter stadium

Stadium	Intervention	Evidens
Insulinresistens	Vægt-tab 5–7% (DPP), 150 min/uge aktivitet, Mediterran kost, søvn, stress-reduktion	58% risiko-reduktion (DPP); 71% hvis >60 år
Prædiabetes	Ovenstående + metformin (hvis BMI ≥35, <60, GDM-anamnese, stigende HbA1c)	Metformin 31% reduktion (DPP); varig 15-års opfølgning
Tidlig T2D	Intensiv livsstil (DiRECT: 46% remission ved 1 år med 15 kg tab), bariatrisk kirurgi, GLP-1 RA / SGLT2i tidligt	Remission mulig; legacy-effekt af tidlig kontrol

Nøgle-koncept: "Tvilling-cykluserne" (Taylor, Newcastle)

1. Lever-cyklus: Ekstra kalorier → lever-fedt ↑ → insulinresistens → hyperinsulinæmi → VLDL-eksport → pankreas-fedt ↑.
2. Pankreas-cyklus: Pankreas-fedt → β-celle-dysfunktion → insulin ↓ → glukose ↑ → værre lever-fedt.

At bryde cyklussen kræver substansiel kalori-restriktion (800 kcal/dag formel-kost) → hurtig lever-fedt-tab → β-celle-genopretning. DiRECT: 86% remission ved ≥15 kg tab.

Klinisk budskab: T2D er ikke uundgåeligt progressiv. Tidlig, aggressiv metabolisk intervention kan vende patofysiologien.