HIV-protease: Viral livscyklus-rolle og proteasehæmmer-terapeutik

HIV-1 protease (PR) er en 99-aminosyre aspartyl-protease, der er essentiel for viral modning. Den knækker Gag- og Gag-Pol-polyproteiner til funktionelle strukturelle (MA, CA, NC, p6) og enzymatiske (RT, IN, PR) proteiner.

Mekanisme

• Dimerisk enzym; aktivt sted Asp25-Thr26-Gly27.
• Knækker >10 specifikke steder i polyproteiner under/efter budding.
• Uden PR: umodne, ikke-infektiøse virioner.

Proteasehæmmere (PIs) – Lægemiddelklassens udvikling

Generation	Præparater	Nøgleegenskaber
1.	Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir	Høj pillebyrde, toksicitet (lipodystrofi, GI), moderat resistensbarriere
2.	Lopinavir/r, Atazanavir/r, Fosamprenavir/r	Boostet med ritonavir; bedre PK, én-daglig dosering
3. / Boostet	Darunavir/r, Darunavir/cobicistat, Atazanavir/cobi	Høj genetisk barriere, bred resistensdækning, foretrukket ved behandlingserfaring

Klinisk indvirkning

• PI'er + 2 NRTI'er = standard HAART-ryggrad (1996–).
• Omskabte HIV fra dødelig til kronisk håndterbar tilstand.
• Resistens: Vigtige mutationer (D30N, V82A, I84V, L90M) reducerer følsomhed; darunavir beholder aktivitet mod mange PI-resistente stamme.

Nuværende retningslinjer

Integrasehæmmere (bictegravir, dolutegravir) foretrækkes nu som førstevalg; PI'er reserveres til resistens, graviditet (ATV/r, DRV/r) eller specielle scenarier.